Лечение. Оптимальные способы лечения ПМФ еще не разработаны. При наличии клинических проявлений показана терапия гидроксимочевиной, алкилирующими соединениями и/или интерфероном. Стандартно использованные химиотерапевтические режимы включают уменьшенные дозы миелосана (2 – 4 мг/день), 6-тиогуанина (20 – 40 мг/день) и комбинации хлорбутина (15 мг/день) с преднизолоном (30 мг/день), которые, как правило, проводятся прерывистыми трех- и четырехнедельными курсами. С одной стороны, такая терапия может способствовать отчетливому уменьшению размеров селезенки и выраженности фиброза костного мозга, с другой – снижению в крови лейкоэритробластоза и феномена каплевидности эритроцитов. Особенно полезным агентом при лечении ИМФ считается гидроксимочевина (0,5 – 1 г/сут), которая не только смягчает выраженность лейкоцитоза и тромбоцитоза, но и уменьшает мегакариоцитарные нарушения. Однако в ходе лечения гидроксимочевиной число тромбоцитов желательно не уменьшать ниже 100 % 109/л, а число лейкоцитов – ниже 3 % 109/л.

Другим направлением в лечении ПМФ является терапия á-интерфероном, который обычно назначается в дозе 3 млн МЕ 3 – 6 раз в неделю. При достижении эффекта больных или переводят на поддерживающую терапию уменьшенными дозами препарата, или используют более редкое его введение. Накопленный опыт показывает несомненную эффективность такой терапии в отношении тромбоцитоза и лейкоцитоза, но не коррекции анемии, патогенез которой при ПМФ сложен. Среди возможных патогенетических механизмов анемии фигурируют: а) неэффективный эритропоэз; б) гемодилюция; в) дефицит железа; г) дефицит фолиевой кислоты. Если анемия обусловлена неэффективным эритропоэзом, показаны андрогены, в частности оксиметалон по 200 мг/сут, флюоксиместерон по 30 мг/сут или тестостерон энантат по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю и рекормон. Противопоказаниями к назначению андрогенов являются перенесенный гепатит и изменение показателей функциональных проб печени.

Принимается во внимание также нежелательный для женщин вирилизующий эффект андрогенов. Если анемия обусловлена дефицитом железа, назначают препараты железа (сорбифер, фенюльс, мальтофер). Если она носит макроцитарный характер, назначают фолиевую кислоту. В то же время гемодилюционная анемия в терапии не нуждается.

Принципиально новые возможности для лечения ПМФ появились с разработкой и внедрением в клиническую практику ингибиторов мутировавшего гена JAK2, в частности руксилитиниба, с помощью которого (пусть и на время) удается устранить присущие ПМФ спленомегалию и гепатомегалию. Хотя этот эффект временный, но в комбинации с набирающей силы при лечении ПМФ аллоТГСК препарат позволяет получить обнадеживающие результаты при этом наиболее неблагоприятном варианте Ph-негативного хронического миелопролиферативного заболевания.

Прогноз. Несмотря на проводимую терапию, большинство больных умирают в течение 3 – 5 лет, в то время как некоторые живут 10 лет и более. Трансформация в острый нелимфобластный лейкоз случается у 10 – 20 % больных. Прогностически неблагоприятными факторами считаются: пожилой возраст, наличие в кариотипе клеток с измененными хромосомами, низкий уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – самое редкое заболевание из группы миелопролиферативного синдрома. Оно встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин с частотой 0,1 на 100 тыс. населения. Для ЭТ, прежде всего, характерен тромбоцитоз с увеличением числа тромбоцитов до 600 % 109/л и выше, повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией всех ростков кроветворения, но с преимущественной гиперплазией нередко атипичных мегакариоцитов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при ЭТ нормальный или повышен. Отсутствует Ph-хромосома и BCR-обмен. Для ЭТ также малохарактерны выраженная спленомегалия и миелофиброз. Заболевание впервые описано в 1934 г. Эпштейном и Бёде. Средняя медиана заболеваемости 50 – 60 лет. Семейные случаи не встречались.

Этиология и патогенез. Причины тромбоцитемии до конца не ясны. Как при других Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях, в основе патогенеза у части больных ЭТ (20 %) лежат точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617 и кодируется как JAK2V617F. В итоге контролируемое JAK2V617F семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2V617F-STAT. При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, происходит замена нуклеотида в 515-позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями.

Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для мегакариоцитарного, гранулоцитарного, эритроидного и В-лимфоидного ростков. Поскольку у трети больных тромбоцитемией имеет место повреждение длинного плеча хромосомы 21, часть отмеченных выше феноменов связывали с нею. Обнаруживая себя в клинике экспансией мегакариоцитарного ростка и резким увеличением в крови количества тромбоцитов, это заболевание, с одной стороны, приводит к множественным тромбозам вен, с другой – к спонтанным кровотечениям. Отсюда широко распространенное название болезни: «геморрагическая тромбоцитемия». Объяснение этого необычного сочетания тромботических и геморрагических проявлений видится в существенном дефекте мембран, органелл и ферментов продуцируемых при этом заболевании тромбоцитов.

Клиническая картина. Обычно эссенциальная тромбоцитемия встречается у больных старше 60 лет. Она проявляет себя кровоизлияниями в кожу и слизистые, носовыми, желудочно-кишечными и урогенитальными кровотечениями. В то же время кровоизлияния в суставы и ретроперитонеальное пространство редки. При тромбоцитемии описаны многочисленные, в том числе с летальным исходом, тромбозы артерий и вен. Встречаются эмболии легочных сосудов, закупорка почечных, печеночных и селезеночных вен, тромбоз портальной вены. Как правило, тромбозы артериальной системы касаются микрососудистого звена. С ними могут быть связаны такие неврологические симптомы, как головная боль, головокружение, парестезии, парезы, изменения зрения и судороги. Описано также поражение коронарных, подключичных, почечных и брыжеечных артерий. Когда вовлекаются коронарные артерии, возникает ишемия и инфаркты миокарда даже у лиц без сопутствующих факторов риска.

Специального упоминания заслуживает синдром эритромелалгии, который проявляет себя тремором, болями и жжением в конечностях, особенно в области ладоней и подошв. Другие важные признаки синдрома – местный жар, повышенная пигментация и неравномерная краснота кожи. У некоторых больных с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться некрозы пальцев, распространенность которых не коррелирует с уровнем тромбоцитоза. В то же время язвенные поражения кожи лучше заживают на фоне лечения дезагрегантами.

При объективном обследовании у 30 – 40 % больных ЭТ обнаруживают увеличение селезенки, а у 16 – 20 % – печени. В части наблюдений заболевание заканчивается типичным бластным кризом или острым мегакариоцитарным лейкозом.

Лабораторная диагностика. Содержание тромбоцитов в крови может достигать 10 % 1012/л (см. цв. вкл., рис. 5.26). Анемия обычно умеренная (гемоглобин в пределах 90 – 120 г/л). Внешний вид эритроцитов не изменен. В крови нередко представлены нормобласты. Количество лейкоцитов увеличено до 10 – 20 % 109/л, может быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов у 70 % больных нормален и только у 10 % низкий. Четверть таких больных обнаруживает повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, витамина B12 и мочевой кислоты. Костный мозг богат клеточными элементами и содержит увеличенное число патологических мегакариоцитов. Цитогенетическое исследование, как правило, патологии не выявляет. Однако у части больных может быть обнаружена анеуплоидия и делеция части длинного плеча хромосомы 21. Наибольшие изменения выявляются в структуре и функции тромбоцитов. Как правило, в них имеет место дезинтеграция микротрубочек, отсутствуют гранулы, образуются псевдоподии.

1 ... 26 27 28 29 30 31 32 33 34 ... 40

На этой странице вы можете бесплатно читать книгу Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов бесплатно.

Похожие на Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов книги

Повышенное артериальное давление. Доступно и достоверно - Павел Фадеев - Медицина
Memento mori. История человеческих достижений в борьбе с неизбежным - Эндрю Дойг - Здоровье / Медицина / Прочая научная литература
Хроническая алкогольная интоксикация - Коллектив авторов - Медицина
Метаболический синдром у женщин - Маргарита Репина - Медицина
Гипертония: современная энциклопедия - Ольга Копылова - Медицина
Лечение травами. Фитотерапия - Коллектив авторов - Медицина
Методы исследования нутритивного статуса у детей и подростков - Коллектив авторов - Медицина
Уход за здоровым и больным ребенком - Коллектив авторов - Медицина
Помощь детям с церебральным параличом - Ренате Хольц - Медицина
Глазные болезни - Лев Шильников - Медицина

Оставить комментарий